Эврензо

Инструкция по применению

Описание:

Антианемические препараты другие.

Состав:

Действующее вещество: Роксадустат 70,0
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат 106,5
Целлюлоза микрокристаллическая 22,8
Повидон К30 9,0
Кроскармеллоза натрия 10,0
Магния стеарат 1,7
Пленочная оболочка:
Опадрай II 85G150004 красный 11,0, состоящий из:
Поливиниловый спирт 4,84
Тальк 2,20
Макрогол 3350 1,36
Алюминиевый лак красный очаровательный АС 38-42 % 1,07
Алюминиевый лак красный очаровательный АС 15-17 % 0,63
Титана диоксид 0,51
Лецитин 0,39

Показания к применению:

Эврензо показан для лечения анемии у взрослых пациентов с хронической болезнью почек.

Фармакокинетика:

Всасывание
Максимальная концентрация в плазме (Cmax) обычно достигается через 2 часа после приема препарата натощак.
Прием роксадустата с пищей приводит к снижению Cmax на 25 %, но значение AUC не изменяется по сравнению c приемом препарата натощак. Таким образом, роксадустат можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Роксадустат в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (приблизительно 99 %), преимущественно с альбумином.
Выведение
Средний эффективный период полувыведения (t1/2) роксадустата у пациентов с ХБП составляет примерно 15 часов.
Роксадустат в основном выводится с помощью метаболизма, опосредованного в первую очередь CYP2C8 и UGT1A9 (анализ in vitro). Роксадустат преимущественно метаболизируется до гидроксироксадустата и роксадустат-O-глюкуронида.
В плазме крови человека роксадустат в основном представлен в неизмененном виде; ни один из поддающихся обнаружению метаболитов в плазме человека не составлял более 10 % от общего содержания связанных с лекарственным средством соединений, при этом специфических для человека метаболитов не наблюдалось.
Кажущийся общий клиренс (CL/F) роксадустата составляет 1,1 л/ч у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и 1,4 л/ч у пациентов с ХБП на диализе. При гемодиализе выводится незначительное количество роксадустата и его метаболитов.
Выделение
После приема внутрь радиоактивно меченого роксадустата здоровыми добровольцами средняя степень извлечения радиоактивности составляла 96 % (50 % с фекалиями, 46 % с мочой). С фекалиями выводилось 28 % дозы в виде неизмененного роксадустата. В виде неизмененного роксадустата с мочой выводилось менее 2 % дозы.
Линейность
Содержание вещества в плазме крови, представленное как площадь под кривой зависимости концентрации роксадустата в плазме от времени (AUC), и максимальная концентрация в плазме (Cmax) пропорциональна дозе в пределах рекомендованного диапазона терапевтических доз. При режиме дозирования три раза в неделю стабильные концентрации роксадустата в плазме достигаются в течение одной недели (3 приема) с минимальным накоплением. Фармакокинетика роксадустата не меняется со временем.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние возраста, пола, массы тела и расы
Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике роксадустата в зависимости от возраста, пола, расы, массы тела, функции почек (рСКФ) или статуса диализа у пациентов с анемией при ХБП.
Гемодиализ
У пациентов, которым требуется диализ, не наблюдалось заметных различий в значениях фармакокинетических параметров при введении роксадустата за 2 часа до или через 1 час после гемодиализа. Диализ составляет незначительную часть общего клиренса роксадустата.
Пациенты с нарушением функции печени
После однократного приема роксадустата в дозе 100 мг средняя AUC роксадустата была на 23 % выше, а средняя Cmax была на 16 % ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек было показано увеличение AUCinf несвязанного роксадустата (+ 70 %) по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика роксадустата не изучалась.

Фармакодинамика:

Механизм действия
Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), представляет собой фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов, участвующих в эритропоэзе. Активация механизма HIF важна для адаптивного ответа на гипоксию в виде увеличения производства эритроцитов. Роксадустат имитирует естественную реакцию организма на гипоксию, обратимо ингибируя пролилгидроксилазы (PH) HIF, вызывающие разрушение HIF в условиях нормального содержания кислорода.
За счет ингибирования HIF-PH роксадустат активирует скоординированную реакцию усиления эритропоэза, которая включает повышение уровня эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в плазме, увеличение активности белков-переносчиков железа и снижение уровня гепсидина. Это приводит к повышению биодоступности железа, увеличению выработки гемоглобина и увеличению количества эритроцитов.
Фармакодинамика
Гемоглобин
Роксадустат эффективен для повышения и поддержания концентрации гемоглобина у пациентов с анемией при хронической болезни почек (ХБП). Роксадустат корректирует и поддерживает уровень гемоглобина у пациентов, которые ранее не принимали эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП), и поддерживает уровень гемоглобина у пациентов при переходе с существующей терапии ЭСП.
Эритропоэтин
Роксадустат вызывает дозозависимое повышение уровня эндогенного эритропоэтина в плазме, пиковый уровень достигается через 8-12 часов после приема дозы препарата.
Гепсидин
Гепсидин - белок, регулирующий метаболизм железа, уровень которого повышается во время воспаления, что способствует снижению доступности железа и, следовательно, недостаточности эритропоэза. Клинические данные неизменно демонстрируют, что роксадустат снижает уровень гепсидина, улучшает утилизацию, всасывание и биодоступность железа и эффективен без необходимости рутинного использования внутривенных (в/в) препаратов железа.
Влияние на интервал QTc и частоту сердечных сокращений
В исследовании с акцентом на оценку интервала QT (TQT) у здоровых добровольцев, принимавших роксадустат в разовой терапевтической дозе 2,75 мг/кг и разовой дозе, превышающей терапевтическую, 5 мг/кг (до 510 мг) не было показано удлинения интервала QTc. В том же исследовании с акцентом на оценку интервала QT было продемонстрировано увеличение частоты сердечных сокращений с коррекцией относительно плацебо до 9-10 ударов в минуту через 8-12 часов после приема препарата в дозе 2,75 мг/кг и до 15-18 ударов в минуту через 6-12 часов после введения препарата в дозе 5 мг/кг.
Влияние на артериальное давление
Клинически значимое влияние роксадустата на артериальное давление отсутствует, также применение роксадустата не усугубляет существующую артериальную гипертензию и не приводит к увеличению числа эпизодов гипертонического криза.

Противопоказания:

Роксадустат противопоказан пациентам:
С гиперчувствительностью к действующему веществу, лактозы моногидрату, соевому лецитину, красителю красному очаровательному АС в виде алюминиевого лака или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
В период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
При беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Детский возраст до 18 лет.
С тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).
С осторожностью
Тромбоз сосудистого доступа (VAT)
Судороги
Серьезные инфекции, признаки и симптомы которых могут включать повышение температуры тела, потливость или озноб, боль в горле, насморк, одышку, слабость, спутанность сознания, кашель, рвоту, диарею или боль в животе, чувство жжения при мочеиспускании, покраснение или болезненность кожи либо язвы на теле.
Тромбоз глубоких вен (ТГВ)
Сопутствующее применение сильных ингибиторов (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина) CYP2C8 или ингибиторов (например, пробенецида) UGT1A9 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Совместное применение с фосфатсвязывающими средствами и другими препаратами, содержащими поливалентные катионы (например, севеламера карбонат или кальция ацетат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Способ применения и дозы»).
Совместное применение с субстратами OATP1B1 или БРРМЖ (например, симвастатином, розувастатином или аторвастатином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).
Пациентам с редкими наследственными состояниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы и нарушением поглощения глюкозы-галактозы, так как препарат содержит моногидрат лактозы.
Препарат Эврензо содержит краситель красный очаровательный АС в виде алюминиевого лака, который может вызывать аллергические реакции.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Роксадустат противопоказан женщинам, планирующим беременность, во время беременности или при диагностировании анемии, связанной с ХБП, во время беременности. Если беременность наступает во время применения роксадустата, лечение следует прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
В ходе исследований на животных было установлено, что прием роксадустата может нанести потенциальный вред плоду. В настоящее время отсутствуют данные о применении у человека, позволяющие установить наличие или отсутствие риска, связанного с приемом роксадустата во время беременности.
Грудное вскармливание
В период грудного вскармливания применение препарата Эврензо противопоказано. Роксадустат выделяется с молоком животных, и у детенышей обработанных самок крыс наблюдались снижение увеличения массы тела и летальные случаи. Неизвестно, выделяется ли роксадустат с грудным молоком человека.
По причине возможности нежелательных реакций роксадустата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины не должны кормить грудью во время лечения роксадустатом.
Фертильность
В исследованиях на животных не было выявлено влияния роксадустата на способность к зачатию самцов и самок. При дозе, токсичной для материнского организма, наблюдалась повышенная гибель эмбрионов. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум одной недели после последнего приема роксадустата.

Побочные действия:

Безопасность препарата Эврензо оценивали у 3542 пациентов, которым не требовался гемодиализ (NDD), и у 3353 нуждавшихся в проведении гемодиализа (DD) пациентов с анемией и ХБП, получивших минимум одну дозу роксадустата.
Наиболее частыми (?10%) нежелательными реакциями, связанными с роксадустатом, являются гипертония (13,9%), тромбоз сосудистого доступа (12,8%), диарея (11,8%), периферические отеки (особенно отеки лодыжек и стоп) (11,7%), гиперкалиемия (10,9%) и тошнота (10,2%).
Наиболее частыми (?1%) серьезными нежелательными реакциями, связанными с применением роксадустата, были сепсис (3,4%), гиперкалиемия (2,5%), артериальная гипертензия (1,4%) и тромбоз глубоких вен (1,2%).
Табличный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции перечислены в таблице 3 в соответствии с системно-органными классами MedDRA и по категориям частоты. Категории частоты определялись согласно следующим условным обозначениям: очень часто (?1/10), часто (?1/100 - <1/10); нечасто (?1/1000 - <1/100); редко (?1/10 000 - <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Таблица 3:
Системно-органный класс (MedDRA) Категория частоты Нежелательная лекарственная реакция
Инфекционные и паразитарные заболевания Часто Сепсис
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гиперкалиемия
Психиатрические нарушения Часто Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы Часто Судороги, головная боль
Нарушения со стороны сосудистой системы Очень часто Гипертензия, тромбоз сосудистого доступа (VAT)1
Часто Тромбоз глубоких вен (ТГВ)
Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота, диарея
Часто Запор, рвота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Гипербилирубинемия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто Эмболия легочной артерии
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Периферический отек
1нежелательная реакция связана с пациентами с ХБП, находившимися на гемодиализе во время применения роксадустата.
Тромбоз сосудистого доступа (VAT)
У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, явления ТГВ отмечались нечасто и наблюдались у 1,0% пациентов (0,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата и у 0,2% (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, явления ТГВ наблюдались у 1,3% пациентов (0,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата и у 0,3% (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, явления эмболии легочной артерии отмечались у 0,4% пациентов (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,2% (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, явления эмболии легочной артерии отмечались у 0,6% пациентов (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,5% (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП (см. раздел «Особые указания»).
Сообщалось, что в клинических исследованиях тромбоз сосудистого доступа очень часто возникал у пациентов на диализе. Необходимо внимательно следить за уровнем гемоглобина (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов на диализе тромбоз сосудистого доступа наблюдался у 12,8 % (7,6 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 10,2 % (5,4 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе Э/СП (см. раздел «Особые указания»).
Судороги
У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, судороги возникли у 1,1 % (0,6 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,2 % (0,2 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо.
У пациентов с ХБП на диализе судороги возникли у 2,0 % (1,2 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 1,6 % (0,8 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭСП (см. раздел «Особые указания»).
Сепсис
У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, сепсис отмечался в 2,1% случаев (1,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,4% случаев (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, сепсис отмечался в 3,4% случаев (2,0 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 3,4% случаев (1,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП (см. раздел «Особые указания»).

Способ приготовления или применения:

Таблетки Эврензо принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
Таблетки следует принимать как минимум за 1 час до или через 1 час после приема фосфатсвязывающих веществ (за исключением лантана) или других (лекарственных) препаратов, содержащих поливалентные катионы, такие как кальций, железо, магний или алюминий) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Таблетки можно принимать до или после диализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Дозы
Соответствующую дозу препарата Эврензо следует принимать внутрь три раза в неделю, но не два дня подряд.
Дозу препарата Эврензо следует подбирать индивидуально для достижения и поддержания целевого уровня гемоглобина от 10 до 12 г/дл, как описано ниже.
Лечение роксадустатом не следует продолжать после 24 недель терапии, если не достигнуто клинически значимое повышение уровня гемоглобина (Hb). Перед возобновлением применения препарата Эврензо следует искать альтернативные причины недостаточного ответа и проводить их лечение.
Стартовая доза при начале лечения
Перед началом лечения препаратом Эврензо необходимо обеспечить достаточное депонирование железа.
Применение у пациентов, которые в настоящее время не получают лечение эритропоэз-стимулирующими препаратами
Для пациентов, не получавших ранее ЭСП, начинающих лечение анемии, рекомендованная начальная доза роксадустата составляет 70 мг три раза в неделю для пациентов с массой тела менее 100 кг и 100 мг три раза в неделю для пациентов с массой тела 100 кг и более.
Применение у пациентов, которые переходят с терапии эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП)
Пациенты, получающие в настоящее время лечение ЭСП, могут быть переведены на роксадустат, однако вопрос о переводе пациентов, находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по остальным показателям на фоне лечения ЭСП, должен рассматриваться только при наличии веских клинических причин (см. раздел «Особые указания»).
Перевод пациентов, не находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по остальным показателям на фоне лечения ЭСП, не изучался. Решение о лечении этих пациентов роксадустатом должно быть основано на оценке соотношения пользы/риска для каждого конкретного пациента.
Для пациентов, которые переходят с терапии анемии при помощи ЭСП на применение роксадустата, рекомендованная стартовая доза роксадустата должна быть основана на средней назначенной дозе ЭСП за 4 недели до перехода (см. таблицу 1).
Первая доза роксадустата должна заменить следующую запланированную дозу используемого ЭСП.
Таблица 1: Пациентам, которые переходят с терапии ЭСП, стартовые дозы роксадустата следует принимать три раза в неделю
Внутривенное или подкожное введение дарбэпоэтина альфа
(микрограмм/неделя) Внутривенное или подкожное введение эпоэтина
(МЕ/неделя) Внутривенное или подкожное введение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета
(микрограмм/месяц) Доза роксадустата
(миллиграмм 3 раза в неделю)
Менее, чем 25 Менее, чем
5 000 Менее, чем 80 70
от 25 до менее, чем 40 От 5 000 до
8 000 от 80 до 120 включительно 100
от 40 до 80 включительно Более 8000 и до 16 000 включительно Более 120 до 200 включительно 150
Более 80 Более 16 000 Более 200 200
Коррекция дозы и мониторинг уровня гемоглобина
Индивидуальная поддерживающая доза составляет от 20 мг до 400 мг три раза в неделю (см. раздел «Максимальная рекомендованная доза»). Уровень гемоглобина следует контролировать каждые две недели до достижения и стабилизации желаемого уровня гемоглобина 10-12 г/дл, а затем каждые 4 недели или по клиническим показаниям.
Стартовую дозу роксадустата можно увеличивать или уменьшать поэтапно через 4 недели после начала лечения и каждые 4 недели в дальнейшем, кроме ситуаций, когда уровень гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл, в этом случае дозу следует немедленно снизить на одну ступень. При коррекции дозы роксадустата следует учитывать текущий уровень гемоглобина и последнюю скорость изменения уровня гемоглобина за последние 4 недели, а также выполнять этапы коррекции дозы в соответствии с алгоритмом, описанным в таблице 2.
Поэтапное увеличение или уменьшение дозы следует проводить в соответствии с последовательностью доступных дозировок:
20 мг-40 мг-50 мг-70 мг-100 мг-150 мг-200 мг-250 мг-300 мг (400 мг только для пациентов на диализе).

Порядок отпуска :

По форме рецептурного бланка 107-1/у

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 С.